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限制曲美他嗪适应症并警惕其引起的运动障碍等安全性风险
日期:2015年01月15日 来源:国家食品药品监管总局

 曲美他嗪属于心血管系统药物。根据国家药品不良反应监测数据信息评价情况,结合欧盟药品管理局发布的监管措施,国家食品药品监督管理总局建议曲美他嗪仅用于对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者的对症治疗,不再用于耳鸣、眩晕的治疗;帕金森病等运动障碍禁用和严重肾功能损害患者禁用。为使广大医务人员和患者了解该药品的使用风险,国家食品药品监督管理总局特对曲美他嗪的安全性问题进行通报。

  一、产品基本情况

    曲美他嗪作为抗心绞痛药物,具有对抗肾上腺素、去甲肾上腺素及加压素的作用,能降低血管阻力,增加冠脉及循环血流量,促进心肌代谢及心肌能量的产生,同时能降低心肌耗氧量,从而改善心肌氧的供需平衡。适应症有(1)临床用于心绞痛发作的预防性治疗;(2)眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗。国外适应症还包括血管原因导致的视力下降和视野障碍的辅助性治疗。

  1978年,法国施维雅药厂研制的曲美他嗪在法国获得上市许可,目前曲美他嗪在全球90多个国家上市。2000年,曲美他嗪在我国上市,目前有片剂(20 mg)和缓释片剂(35 mg)两种剂型,涉及生产企业11家。

  二、欧盟对曲美他嗪的风险评估以及采取的监管措施

    (一)有效性评估证据

  欧盟于2011年4月启动了2001/83/EC指令第31条项,对曲美他嗪风险/获益进行再评价,目前已完成了对现有安全性和有效性的数据评价,具体如下:

  1.用于心绞痛的治疗

  CHMP评估了曲美他嗪治疗心绞痛的所有研究项目:TRIMPOL-Ⅱ研究1、Sellier的研究2以及来自VASCO研究3,这些数据都支持曲美他嗪在治疗心绞痛患者中具有疗效,在β-受体阻断剂的基础上附加使用曲美他嗪时也具有疗效。此外,Manchanda展开的两项研究和其他四项小样本研究4-5结果显示,在钙通道阻滞剂(CCB)的基础上附加使用曲美他嗪时同样具有疗效。CHMP认为曲美他嗪可以作为一种附加治疗药与一线抗心绞痛药物联合使用,特别是那些因为血流动力学不耐受性或心率变时性功能不全而无法使用其他抗心绞痛药物单独治疗的患者。

  2.用于耳、鼻、喉科的治疗

  CHMP评估了曲美他嗪在耳鼻喉科适应症方面的九项临床研究(Wayoff,1984年6;Sterkers,2001年;Vitte,2002年7;Haguenauer,1980年8;Kluyskens,1990年9;Martini,1990年10;Morgon,1990年11;Coyas,1990年12;法国耳蜗研究),纳入这些研究的大部分患者都存在多种严重程度不同的疾病,且未对这些疾病进行病理学分层,治疗时间非常有限(2至3个月),不符合这些疾病必需长期治疗的要求。这些数据无法支持曲美他嗪对患有耳鸣、眩晕或听力下降症状的患者的临床治疗中获益。CHMP认为应该删除曲美他嗪在耳鼻喉科方面的适应症。

  3.用于眼科的治疗

  CHMP评估了曲美他嗪在眼科适应症方面的九项临床研究(Guillaumat,1982年13;Millara,1988年14;Nowak,2007年15;Couderc,1984年;Aron-Rosa,1988年;法国ARMD 2,2008年;Cornand,1982年16;Cordella,1982年17;Perdriel,1988年18),其中八项研究纳入的患者存在多种复杂的严重程度不同的疾病,且未对这些疾病进行病理学分层,治疗时间短(2至6个月之间),不符合这些疾病需要长期治疗的要求。CHMP认为这些数据不足以支持曲美他嗪在辅助治疗血管原因所致的视力下降和视野障碍方面的临床有效性,建议删除。

  (二)安全性的评估证据

  此外,欧盟还对曲美他嗪的安全性进行了评估,结果如下:

  CHMP认为含曲美他嗪类药物应禁用于帕金森综合征、震颤、不安腿综合征以及其他相关运动障碍的患者,并对说明书进行修改,添加曲美他嗪可能引起帕金森综合征的警告事项。

  已有的文献中报道:曲美他嗪撤药之后,帕金森症状呈去激发阳性(撤除曲美他嗪后症状减轻或消失)和再激发阳性(再次使用曲美他嗪后症状再次出现);曲美他嗪组与抗帕金森氏病药物联合使用时不良反应率明显高于对照组;与对照组相比,服用曲美他嗪之后,开始服用抗帕金森氏病药物的患者人数明显增多。

  老年患者可能由于肾功能降低使得曲美他嗪暴露量增加,具有较高曲美他嗪血浆药物浓度,发生严重不良事件的频率更高(Emeriau PK研究),CHMP认为含曲美他嗪类药品应禁用于严重肾功能不全患者(肌酐清除率<30 ml/min),对于中度肾功能损害(肌酐清除率【30-60】ml/min)的患者应降低日剂量。此外风险管理计划还纳入了新的、罕见的不良反应,包括血小板减少症、粒细胞缺乏症和肝脏疾病,并添加到说明书的【不良反应】中。CHMP还要求开展上市后安全性研究,监测所有重要的、潜在的已识别风险,特别是帕金森氏病。

  (三)采取的监管措施

  对全部现有数据进行评估后,欧盟药品管理局发布消息,建议限制曲美他嗪适应症的使用,仅用于对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者的对症治疗。对于该药的其他的适应症(眩晕、耳鸣和视觉障碍),CHMP认为临床有效性证据不足,建议删除这些适应症。

  欧盟还对与曲美他嗪有关的运动障碍进行了评估,包括帕金森综合征、不安腿、震颤和走路不稳等,CHMP建议在产品说明书中增加新的禁忌症和警告以降低使用该药可能引起的运动障碍的风险,医生不应将曲美他嗪处方给有帕金森氏症状、不安腿、震颤和走路不稳等运动功能障碍的患者。老年患者可能由于肾功能降低使得曲美他嗪暴露量增加,具有较高曲美他嗪血浆药物浓度,发生严重不良事件的频率更高,CHMP认为含曲美他嗪类药品应禁用于严重肾功能不全患者(肌酐清除率<30 ml/min),对于中度肾功能损害(肌酐清除率【30-60】ml/min)的患者应降低日剂量。此外,CHMP建议在说明书中纳入了新的、罕见的不良反应,包括血小板减少症、粒细胞缺乏症和肝脏疾病。

  三、国内药品不良反应监测情况

    (一)总体情况

  截至2013年12月31日,国家药品不良反应数据库中共收到曲美他嗪不良反应/事件报告1609例,其中严重报告21例,占报告总数的1.3%,无死亡病例。

  (二)用药原因分析

  1609例不良反应/事件报告中,用于治疗心脑血管疾病的有1367例,占所有病例报告的84.9%,其中用于治疗心绞痛的645例,用于治疗其他心脑血管疾病(包括高血压、冠心病、心功能不全、脑梗塞等)的722例;用于治疗耳鸣、眩晕的有143例,占所有病例报告的8.88%。

  (三)不良反应表现分析

  曲美他嗪的不良反应表现共计2270例次,主要累及系统-器官为胃肠系统损害(65.24%)、皮肤及其附件损害(12.60%)、中枢及外周神经系统损害(8.19%)、全身性损害(4.41%)、心血管系统损害(1.98%)。

  不良反应主要表现为恶心、呕吐、皮疹、胃肠道不适、瘙痒、头晕、头痛、心悸等。其中有20例运动功能障碍,表现为震颤(14例次)、步幅减小(3例次)、运动障碍(2例次)和舌麻痹(1例次);2例次肝功能异常;未收到血小板减少症、粒细胞缺乏症的不良反应/事件报告。

  四、WHO药品不良反应监测情况

    截至2013年12月31日,WHO共收到曲美他嗪的不良反应报告1193例,涉及1642例次,主要累及系统-器官为皮肤及其附件损害(17.05%)、中枢及外周神经系统损害(16.14%)、胃肠系统损害(13.21%)等。

  其中运动功能障碍45例次,占2.74%;血液淋巴系统损害97例,占5.91%;肝胆系统损害61例,占3.71%。

  五、建议

    (一)曲美他嗪仅用于对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者的对症治疗,不再用于耳鸣、眩晕的治疗。

  (二)帕金森病、帕金森综合征、震颤、不安腿综合征、以及其他相关的运动障碍禁用和严重肾功能损害(肌酐清除率<30 ml/min)者禁止使用曲美他嗪。

  (三)使用曲美他嗪治疗,应密切关注曲美他嗪导致的帕金森综合征(震颤、运动不能、张力亢进),步态不稳,不安腿综合征,其他相关运动障碍以及粒细胞缺少症、血小板减少症、血小板减少性紫癜、肝炎等不良反应

  (四)中度肾功能损害(肌酐清除率30-60 ml/min)患者和老年患者,用药剂量需适度调整。

  (五)相关药品生产企业应将用药风险及时告知医务人员和患者,加强药品不良反应监测工作,采取有效措施最大限度地保障患者的用药安全。